Die Forscher verwendeten einen In-silico-Score für die koronare Herzkrankheit (ISCAD), der die KHK ganzheitlich abbildet, wie in einer früheren Veröffentlichung des Teams in The Lancet beschrieben. Der ISCAD-Score umfasst Hunderte von verschiedenen klinischen Merkmalen aus der elektronischen Gesundheitsakte, darunter Vitalparameter, Labortestergebnisse, Medikamente, Symptome und Diagnosen. Um den Score zu erstellen, trainierten sie in dieser umfassenden Meta-Analyse maschinelle Lernmodelle auf den elektronischen Gesundheitsakten von 604.914 Personen aus der UK Biobank, dem All of Us Research Program und der BioMe Biobank.
Der Score wurde dann auf Assoziation mit seltenen und extrem seltenen kodierenden Varianten getestet, die in den Exom-Sequenzen dieser Personen gefunden wurden. Darüber hinaus führte das Forschungsteam weitere Untersuchungen zu den entdeckten Genen durch, um unter anderem ihre Rolle bei kausalen KHK-Risikofaktoren, klinischen Manifestationen der KHK und ihre Verbindungen zum KHK-Status in herkömmlichen groß angelegten genomweiten Assoziationsstudien zu analysieren.
Da sie nur bei einem kleinen Prozentsatz der Menschen vorkommen, können seltene kodierende Varianten, wenn sie vorhanden sind, einen erheblichen Einfluss auf das Krankheitsrisiko oder die Anfälligkeit für Krankheiten haben. Daher ist die Untersuchung dieser Varianten für das Verständnis der genetischen Grundlagen von Krankheiten von wesentlicher Bedeutung und kann Aufschluss über therapeutische Ziele geben.
Ausschlaggebend für die Studie waren Schwierigkeiten, die sich in den letzten zehn Jahren bei der Identifizierung seltener Kodierungsvarianten ergeben hatten. Die Tatsache, dass diagnostische Codes die Komplexität der KHK nur begrenzt erfassen können, veranlasste die Forscher, neue Wege der Untersuchung zu beschreiten.
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