Mit einem Medikament ein beliebiges Protein der Zelle angreifen, und es in der körpereigenen Entsorgungsstation unschädlich machen – so funktioniert, grob gesagt, der gezielte Proteinabbau. Das Medikament besteht dabei aus einem kleinen Molekül, das eine Verbindung zwischen dem abzubauenden Protein und einer sogenannten E3-Ligase herstellt, die wiederum den Abbauprozess einleitet. Zwei verschiedene Strategien kamen dabei bisher zum Einsatz: Entweder wirkt das kleine Molekül als eine Art Kleber, der die Oberfläche der Ligase oder des Proteins so verändert, dass sie aneinander binden. Oder es handelt sich um eine Art Adapter, an dessen Enden sich zwei Bindungsstellen befinden, eine für die Ligase und eine für das Protein. Die Kleber werden in der Fachsprache als „Molecular Glue Degrader“ (MGD) bezeichnet, die Adapter als „Proteolysis Targeting Chimeras“ (PROTACs).
Rund 600 verschiedene E3-Ligasen sind im menschlichen Körper bekannt, doch alle Medikamente für den gezielten Proteinabbau, die derzeit klinisch erforscht werden, nutzen dieselben zwei E3-Ligasen. Das hat einerseits zur Folge, dass sich – vor allem beim Einsatz der Wirkstoffe gegen Krebserkrankungen – Resistenzen bilden können. Außerdem werden die beiden verwendeten Ligasen fast überall im Körper produziert, was eine gewebespezifische oder sogar zelltypspezifische Anwendung der Wirkstoffe erschwert. Schließlich können, vermutlich aufgrund ihrer Oberflächenstruktur, auch nicht alle Proteine von diesen beiden Ligasen abgebaut werden.
Neue Ligasen für den gezielten Proteinabbau zu rekrutieren ist daher eine dringende Notwendigkeit für die Entwicklung neuer Therapien, insbesondere gegen Krebs, und für die biomedizinische Forschung. Dies ist dem Team von Georg Winter am CeMM mit Hilfe eines neuartigen Adaptermoleküls nun gelungen.
Das SP3N getaufte Molekül reagiert zwar ähnlich wie die PROTACs. Es weist jedoch spezielle Eigenschaften auf, die zu einer neuen Strategie in der systematischen Entwicklung von Wirkstoffen für den gezielten Proteinabbau führen könnte.
SP3N besteht aus einem proteinbindenden Teil, dem sogenannten Liganden, und einer daran gebundenen Kohlenstoffkette, an deren Ende eine Stickstoffverbindung (Amin) angebracht ist. Diese als Alkylamin bezeichnete Kette ist in der Lage, eine neue E3-Ligase zu rekrutieren, da es im Körper in ein Aldehyd umgewandelt wird, das sich chemisch an die E3 Ligase FBXO22 binden kann. „Im Vergleich zu klassischen PROTACs ist diese neue Klasse an Wirkstoffen deutlich kleiner, was Vorteile in der weiterführenden Entwicklung mit sich bringen wird“, sagt Studienleiter Georg Winter. „Zudem werden die E3 Ligase FBXO22, aber auch die Enzyme, die es verstoffwechseln, in verschiedenen Tumorarten in großer Menge produziert. Dies eröffnet neue Wege, um den zielgerichteten Proteinabbau spezifisch auf Tumorzellen lenken zu können“, ergänzt Erstautorin Chrysanthi Kagiou. Durch diese Vorteile erhoffen sich die Forscher einerseits die Effektivität dieser Therapieform erhöhen zu können, und gleichzeitig auch potentielle Nebenwirkungen in gesundem Gewebe zu vermeiden.
Originalpublikation
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